Использование интраглобина пентаглобина в акушерстве и гинекологии

 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНТРАГЛОБИНА И ПЕНТАГЛОБИНА В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

• Обзор литературы по использованию внутривенных нормальных  иммуноглобулинов  для предотвращения привычного аборта.
• Перспективы применения IgM-обогащенного иммуноглобулина Пентаглобина для предотвращения церебральных повреждений плода при диагностированной внутриутробной инфекции у беременных.

Антифосфолипидный синдром / привычный аборт

   Антифосфолипидный синдром (АФС) характеризуется   наличием антифосфолипидных антител и представляет собой первичный или вторичный аутоиммунный синдром с венозными и артериальными тромбозами, эмболиями, тромбоцитопениями и рецидивирующими абортами.
   Этиология АФС не выяснена. Обсуждается возможность влияния   нарушения иммунной регуляции с усилением аутоиммунитета,  воздействие вирусов и бактерий, а также генетическая предрасположенность.
   Наиболее вероятной причиной возникновения первичного АФС   является, по-видимому, генетическая предрасположенность (вероятнее всего DR4, DR7, DRw53). Аутореактивные клоны В-клеток образуют антифофсфолипидные антитела (АФА), которые возможно посредством связывания с мембраной фосфолипидов вмешиваются в иммунную регуляцию.
   Антикардиолипиные антитела (АКА) связываются с тромбоцитами, с клеточной мембраной клеток эндотелия  и с фактором свертывания. Последствием этого могут являться тромбозы, эмболии, кровоизлияния в мозг и рецидивирующие аборты. Течение первичного АФС  непредсказуемо.
   Вторичный АФС встречается в связи с другими аутоиммунными заболеваниями такими  , как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. При этом в рамках поликлонального активирования В-клеток  производство АКА патологически повышается.
   В настоящее время не существует единых  терапевтических рекомендаций.  Терапия вторичного АФС направлена на лечение основного заболевания. При этом особое внимание уделяется иммуносупрессии (кортикоидами / цитостатиками) и иммуномодуляции (например, с помощью ВВИГ ).
   В ряде исследований было показано, что с помощью активной и пассивной иммунотерапии в отдельных случаях  удается предотвратить у беременных пациенток с АФС плацентарные тромбозы и инфаркты, вызванные, вероятно, антифосфолипидными антителами.

Ожидаемые клинические эффекты от введения ИНТРАГЛОБИНА

• временное выравнивание патологически повышенной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов и благоприятно влияет на иммунологическое равновесие
• уменьшение нарушения свертывания благодаря связывания антител против фактора VIII
• поддержка иммуносупрессивной терапии у пациентов с АФС-ассоциированными системными аутоимунными заболеваниями

Обсуждается следующий механизм иммуномодулирующего эффекта иммуноглобулинов:

• воздействие на иммунную систему с помощью антиидиотипических антител, содержащихся в этих препаратах
• уменьшение производства аутоантител в результате подавления активности В-клеток
• нейтрализация аутоантител и аутоантигенов
• активация Т-супрессоров и частичное восстанавление иммунного баланса
• влияние  на активность эндотелия
• подавление  воспалительных реакций путем  кратковременной ретикулоэндотелиальной блокады Fc-рецепторов и уменьшения высвобождения воспалительных медиаторов
• уменьшению образования новых или элиминированию имеющихся отложений иммунных комплексов за счет активирования ретикулоэндотелиальной системы.

Избранные клинические исследования

J.A. Spinato, A.L. Clark, S.S. Pierangeli, E.N. Harris
Intravenous Immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome in pregnancy
"Obstet. Gynecol." (1995) 172: 690-694

   5 пациенток с антифосфолипидным синдромом и привычными спонтанными абортами (всего 17 выкидышей) получали терапию ВВИГ.
   Женщины получали ежемесячно по 400 мг/кг ВВИГ в течение 5 дней подряд начиная  с первого или же с начала второго триместра. Для уменьшения риска тромбоза 4 пациентки получали дополнительно аспирин и гепарин. Две пациентки из-за своего основного заболевания должны были принимать преднизон. В одном случае  вследствие этого имел место диабет беременных, в другом случае произошел преждевременный разрыв мембраны.
   Титр антикардиолипинных антител у всех женщин был относительно высоким, но после одного курса ВВИГ существенно снизился.
   Все 5 пациенток родили здоровых детей. Во время беременности не было ни одного случая тромбоэмболии или преэклампсии.

H. Valensise, E. Vaquero, C. De Carpolis et al.
Normal fetal growth in women with antiphocpholipid syndrome treated with high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG)
Prenatel Diagnosis (1995) 15: 509-517

   14 пациенток с антифосфолипидным синдромом и многочисленными привычными абортами в анамнезе  получали ежемесячно по 500 мг/кг ВВИГ в течение  двух дней подряд с 5-ой по 33-ю неделю беременности.
   У одной из пациенток развилась гипертония и на 37-ой неделе произошла отслойка  плаценты. Роды произвели путем кесарева сечения. У других женщин осложнений не наблюдалось.
   У всех пациенток с началом беременности наблюдался повышенный титр циркулирующих антикардиолипиных антител, который в 6 из 12 случаев под воздействием  терапии иммуноглобулином значительно уменьшился.
   Родились 14 детей с весом при рождении от 2860 до 3850 г.
   Авторы пришли к заключению, что терапия иммуноглобулином (ВВИГ)  позволяет избежать осложнений во время беременности у пациенток с повышенным титром антикардиолипинных антител.

The German  RSA/IVIG Group

Intravenous Immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage
Brit. J. Obstet. Gyneol. (1994) 101: 1072-1077

   В рамках рандомизированного двойного слепого исследования изучалась возможность  влияния ВВИГ на частоту  рождения живого ребенка у пациенток с предшествующими многочисленными спонтанными абортами.
   Непосредственно после установления беременности пациентки получали  плацебо (30 г, 5% раствор человеческого альбумина) или 600 мл ВВИГ (5%) и затем до 25 недели беременности каждые 3 недели по 20 г плацебо или ВВИГ.
   Доля родившихся живыми детей в обеих группах была почти одинакова. Она составляла в ВВИГ-группе 60,6% (20/33) и в плацебо-группе 67,7% (21/31)
   5 детей  родились недоношенными, 4 из них из плацебо-группы. Доля абортов по невыясненным причинам  в обеих группах одинакова (7 и 9). В ВВИГ-группе произошло 6 случаев абортов с выясненными причинами  (генетические причины или нарушения в развитии), в плацебо-группе только в одном случае.
   Достоверные различия при введении иммуноглобулина и альбумина в этом исследовании не были показаны. По мнению экспертов на течение беременности благоприятно могло воздействовать даже  повышенное внимательное отношение к пациенткам (регулярные осмотры, тщательное  наблюдение врачами).
   В данной работе подчеркивается, что по сравнению с  аллогенной трансфузией лейкоцитов,  преимущество ВВИГ терапии состоит в незначительном количестве побочных явлений и низкой степени риска передачи вирусной инфекции.

G. Mueller-Eckhardt
Alternative treatment to lymphocyte immunization for treatment of recurrent spontaneous abortion. Immunotherapy with intravenous Immunoglobulin for prevention of recurrent pregnancy loss: Eoropean experience
J. Reprod. Immunol. (1994) 32:281-285

   Были оценены 5 европейских пилотных клинических исследований по применению ВВИГ при первичном спонтанном аборте. Протоколы были приблизительно одинаковыми. В исследование были включены 172 пациентки. Они получали 3-7 раз от 300 до 600 мг/кг ВВИГ или плацебо (альбумин) в месяц. Доля родившихся живыми детей после ВВИГ составила от 68 - 87%%.
   Результаты не показали , что с помощью ВВИГ-терапии можно гарантировать предотвращение спонтанного абортв.
   Возможно, успех после введения ВВИГ или альбумина можно объяснить плацебо-эффектом. Также отсутствуют точные исследования по иммуномодулирующему эффекту альбумина.

C.B. Coulam, L. Krysa, J.J. Stern, M. Bustillo
Intravenous Immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss
J. Reprod. Immunol. (1995) 34:333-337

   95 женщин с 2 или более следующими один за другим спонтанными абортами  и желающие иметь ребенка приняли участие в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании.
   Пациентки получали в течение 4 месяцев с интервалом в 4 недели  плацебо (0,05% альбумин) или 500 мг/кг ВВИГ.
   У 61 женщины наступила беременность и начальная терапия продолжалась до 28-32 недели беременности. 29 женщин из 61 получали ВВИГ и 32 - плацебо.
   Всего родились 29 детей, 18 (62%) из этого в ВВИГ-группе и 11 (38%) в плацебо-группе. Из 32 произошедших спонтанных абортов 11(34%) выпало на ВВИГ-группу и 21(66%) на плацебо-группу.
   Была статистически достоверно (р = 0,04) показана эффективность использования внутривенных иммуноглобулинов у пациенток с привычным абортом.
   Авторы пришли к выводу, что введение ВВИГ имеет терапевтический эффект  и поэтому пациентки с привычным абортом должны получать этот препарат.

G. Mueller-Eckhardt G., Heine O., Polten B.
IVIG to prevent recurrent spontaneous abortion.
Lancet (1991) 337 (8737): 424-425

   Иммуноглобулин  назначался беременным женщинам, а анамнезе которых не менее двух выкидышей в первом триместре беременности. При этом  гинекологические, генетические или гормональные причины спонтанного аборта были исключены  Пациентки начинали получать иммуноглобулин сразу после установления беременности в дозе 500-600 мг/кг. Терапию повторяли с интервалом в 3 недели в суммарной дозе около 20 г. в среднем семикратно до достижения срока беременности в 22 - 24 недели. Суммарная курсовая доха составила примерно 150 г. Процент успешных беременностей составил 75% среди 35 женщин с тремя и более первичными спонтанными абортами, в группе из 12 пациенток с вторичным абортом положительный результат наблюдался у  60% женщин.

Marzusch K, Mayer G., Dietl J.
Active immunotherapy of habitual abortion: is the danger greater than the therapeutic gain?
Geburtshilfe Frauenheilkd (1991) 51 (12): 1009-1013

   При помощи введения  иммуноглобулина в группе 22 пациенток беременность удалось сохранить   82%  женщин.

Christiansen O.B., Christiansen B.S., Husth M. et al.
Prospective study of anticardiolipin antibodies in immunized and untreated women with recurrent spontaneous abortion.
Fertil Steril (1992)  58(2): 328-334

   При введении ВВИГ  положительный результат был достигнут в 82% случаев в группе из 11 женщин,  у каждой из которых в анамнезе было не менее четырех выкидышей.

Christiansen, O. B., Mathiesen, O., Husth, M. etal.:
Placebo-controlled trial of treatment of unexplained secondary recurrent spontaneous abortions and recurrent late spontaneous abortions with i.v. immuno-globulins Human Reprod. (1995) 10: 2690-2695

   В  плацебо-контролируемом исследовании предотвращение выкидыша в группе терапии ВВИГ было достигнуто в 52,9% случаях, в то время как в контрольной группе (плацебо - 5% раствор альбумина) этот показатель составил 29,4%.
Heine O., Mueller-Eckhardt G.:

Intravenous immunoglobulin in recurrent spontaneous abortion
J. Clin Exp Immunol (1994) 97: 39-42

   Было показано, что эффективность терапии ВВИГ по сравнению  с введением аллогенных лейкоцитов была примерно на 20% выше.

   Carp, H. J. A., Ahiron, R., Mashiach, S., Schoenfeld, Y., Gazit, E., Toder, V.: Intravenous immunoglobulin in women with five or more abortions Am. J. Reprod. Immunol. (1996) 35: 360-362

   ВВИГ   получали 18 женщин с 5 и более выкидышами в анамнезе. До этого женщинам   проводилась терапия аллогенными лейкоцитами, которая оказалась неэффективной. ВВИГ вводили в дозе 400 мг/кг в фолликулярной фазе цикла, в течение которого планировалась беременность. Сразу после положительного теста на беременность однократно вводилась доза  800 мг/кг.  Несмотря на  неблагоприятный прогноз у таких пациенток относительно наступления  и вынашивания беременности , 78% женщин забеременели и у 50% беременность закончилась удачно.

ВЫВОДЫ

Введение стандартных ВВИГ можно считать  перспективным направлением  лечения женщин с АФС с несколькими выкидышами в анамнезе , особенно в случае   неэффективности  терапии аллогенными лейкоцитами.

Литература

1. Agarwal, S., Kishore, R., Halder, A. et al.: Outcome of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion follo-wing immunotherapy with allogeneic lymphocytes Human Reprod. (1995) 10: 2280-2284
2. Arnout, J.: The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: a hypothesis based on parallelism with heparin-induced thrombocytopenia
Thrombosis Haemostasis (1996) 75: 536-541
3. Carrera, L. O., Perez, G. N., Vega, H. R., Casavilla, F.: Lupus anticoagulant and recurrent fetal loss: successful treatment with gam-maglobulin
Lancet(1988)ll: 393-394
4. Carp, H. J. A., Ahiron, R., Mashiach, S., Schoenfeld, Y., Gazit, E., Toder, V.: Intravenous immunoglobulin in women with five or more abortions Am. J. Reprod. Immunol. (1996) 35: 360-362
5. Chong, B. H., Brighton, T., Chesterman, C. N.: Antiphospholipid antibodies and platelets Seminars Thrombosis Hemostasis (1995) 21: 76-84
6. Christiansen O.B., Christiansen B.S., Husth M. et al.:  Prospective study of anticardiolipin antibodies in immunized and untreated women with recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril (1992), 58(2): 328-334
7. Christiansen, O. B., Mathiesen, O., Husth, M. etal.: Placebo-controlled trial of treatment of unexplained secondary recurrent spon­taneous abortions and recurrent late spontaneous abortions with i.v. immuno-globulins Human Reprod. (1995) 10: 2690-2695
8. Cines, D. B., McCrae, K. R.: The antiphospholipid-protein syndrome J. Clin. Immunol. (1995) 15: (Suppl.), 86S-100S
9. Coulam, C. B.: Alternative treatment to lymphocyte immunization for treatment of recurrent spontaneous abortion. Immunotherapy with intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss: American experience Am. J. Reprod. Immunol. (1994) 32: 286-289
10. Coulam, C. B., Krysa, L., Stern, J. J., Bustillo, M.: Intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss Am. Reprod. Immunol. (1995) 34: 333-337
11. The German RSA/IVIG Group: Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage Brit. J. Obstet. Gynecol. (1994) 101: 1072-1077
12. Gleicher, N., Pratt, D., Dudkiewicz, A.: What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive failure: a critical review Autoimmunity (1993) 16: 115-140
13. Harris, E. N.: The antiphospholipid syndrome Clin. Rev. Allergy Immunol. (1995) 13: 39-48
14. Heine O., Mueller-Eckhardt G.: Intravenous immunoglobulin in recurrent spontaneous abortion J. Clin Exp Immunol, (1994) 97: 39-42
15. Krause, L, Blank, M., Kopolovic, J. et al.: Abrogation of experimental systemic lupus erythematosus and primary anti­phospholipid syndrome with intravenous gamma globulin J. Rheumatol. (1995) 22: 1068-1074
16. Kwak, J. Y. H., Kwak, F. M. Y., Ainbinder, S. W., Ruiz, A. M., Beer, A. E.: Elevated peripheral blood natural killer cells are effectively downregulated by immunoglobulin G infusion in women with recurrent spontaneous abortions Am. J. Reprod. Immunol. (1996) 35: 363-369
17. Marzusch K, Mayer G., Dietl J.: Active immunotherapy of habitual abortion: is the danger greater than the therapeutic gain? Geburtshilfe Frauenheilkd (1991) 51 (12): 1009-1013
18. Melk, A., Mueller-Eckhardt, G., Polten, B., Lattermann, A., Heine, O., Hoffmann, O.: Diagnostic and prognostic significance of anticardiolipin antibodies in patients with recurrent spontaneous abortions Am.J. Reprod. Immunol. (1995) 33: 228-233
19. Mueller-Eckhardt, G.: Alternative treatment to lymphocyte immunization for treatment of recurrent spontaneous abortion. Immunotherapy with intravenous immunoglobulin for prevention of recurrent pregnancy loss: European experience Am.J. Reprod. Immunol. (1994) 32: 281-285
20. Mueller-Eckhardt G., Heine O., Polten B.: IVIG to prevent recurrent spontaneous abortion  Lancet (1991) 337 (8737): 424-425
21. Ogasawa, M., Aoki, K., Hayashi, Y: A prospective study on pregnancy risk of antiphospholipid antibodies in asso-ciation with systemic lupus erythematosus J. Reprod. Immunol. (1995) 28: 159-164
22. Raziel, A., Herman, A., Bukovsky, l., Caspi, E., Ron-el, R.: Intravenous immunoglobulin treatment of pregnant patients with unexplained recurrent abortions Human Reprod. (1996) 11: 711-715
23. Rosen, A. C, Anegg, B.: Das primäre Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom in der Schwangerschaft -erfolgreicher Schwangerschaftsverlauf nach intravenöser Immunglobulingabe Geburtsh. Frauenheilk. (1996) 56: 410-413
24. Ruiz, J. E., Kwak, J. Y. H., Baum, L el al.: Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion Am.J. Reprod. Immunol. (1996) 35: 370-375
25. Sarnmaritano, L. R., Lockshin, M. D.: Pregnancy loss in autoimmune diseases Immunol. Allergy Clin. North Am. (1994) 14: 803-819
26. Smith, J, B., Cowchock, F. S.: Antiphospholipid antibodies. Clinical and laboratory considerations,  patho-physiology, and treatment Immunol. AllergyClin. North Am. (1994) 14: 821-834
27. Spinnato, j. A., Clark, A. L., Pierangeli, S. S., Harris, E. N,: Intravenous  immunoglobulin  therapy for the antiphospholipid  syndrome  in pregnancy Am.J. Obstet. Gynecol. (1995) 172: 690-094
28. Tinneberg, H. R., Marzusch, K.: Intravenous immunoglobulins in prevention of recurrent spontaneous abortion In: Intravenous   immunoglobulins   today   and   tomorrow,   L   Dominioni   and Nydegger [eds), R. Soc. Med. Serv. Int. Congress Series No.  189, (1992} pp. 47-50
29. Valensise, H., Vaquero, E., De Carolis, C. et al.: Normal fetal growth in women with antiphospholipid syndrome treated with high-dose intravenous immunoglobulin [IVIG] Prenatal Diagnosis (1995) 15: 509-517

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ

ИНТРАГЛОБИН

Иммуноглобулин человека  для  внутривенного введения

Состав препарата :

1 мл раствора содержит

активно действующие компоненты:

• белки плазмы человека - 50мг
• из них иммуноглобулин - 95%

Распределение подклассов иммуноглобулина G (IgG):

• IgG1 - около 62% 
• IgG2 - около 34%
• IgG3 - около 0,5%
• IgG4 - около 3,5%

другие компоненты:

• моногидрат глюкозы (27,5 мг)
• иммуноглобулин А (£ 2,5 мг)
• натрия хлорид (78 мкмоль)
• вода для инъекций

Интраглобин  представляет собой   бесцветный или  светло-желтый, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Форма выпуска и дозировка

Раствор для внутривенного введения:

• Ампула с содержимым 10 мл 
• Ампула с содержимым 20 мл
• Флакон для вливаний 50 мл
• Флакон для вливаний 100 мл

Фармацевтическая группа

Иммуноглобулин человека

Наименование и адрес  фирмы-производителя

БИОТЕСТ ФАРМА ГмбХ, Ландштайнерштрассе 5 Д-63303 Драйайх, П.О.Бокс 40 11 08 Д-63276 Драйайх, Федеративная Республика Германия.

BIOTEST PHARMA GmbH, Landsteinerstrasse 5 D-63303 Dreieich, P.O. Box 40 11 08 D-63276 Dreieich, Federal Republic of Germany.

Показания

   Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения предназначен  для заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитов или для профилактики и терапии инфекций, часто имеющихся при этих заболеваниях. Нормальный иммуноглобулин человека  для внутривенного введения используют также для модификации или регуляции иммунного ответа пациента при различных заболеваниях, например, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, другие аутоиммунных заболеваниях (синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия, рассеянный склероз, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, ювенильный ревматоидный артрит)

Заместительная терапия  у взрослых и детей при

1) врожденном иммунодефиците

• врожденном селективном или полном иммунодефиците;
• вариабельном иммунодефиците;
• тяжелом комбинированном иммунодефиците.

2) приобретенном  селективном иммунодефиците и повторяющихся бактериальных инфекциях у пациентов  с

• хроническим лимфолейкозом;
• миеломной болезнью.

3) повторяющихся бактериальных инфекциях  у детей со СПИДом

Иммуномодуляция при

1) идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (особенно острые формы у детей).

• у взрослых и детей с высоким риском кровотечения;
• перед операцией для корректировки числа тромбоцитов.

2) аллогенной трансплантации костного мозга

3) синдроме Кавасаки

Противопоказания

   Повышенная чувствительность к  иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях  дефицита в крови иммуноглобулина класса А ( IgA) и наличия антител против IgA.

Беременность и лактация: отсутствие риска применения данного препарата  во время беременности не  исследовалась в контролируемых клинических исследованиях, поэтому в период беременности и лактации его следует использовать с осторожностью, хотя длительный опыт медицинского применения иммуноглобулинов не позволяет  ожидать никакого вредного влияния на течение беременности, а также на плод и новорожденного. Введенные иммуноглобулины выделяются с материнским молоком и могут способствовать передаче защитных антител новорожденным.

Меры предосторожности при применении

   Определенные тяжелые побочные явления могут зависеть от скорости введения. Так как с увеличением скорости инфузии связана тенденция к росту числа побочных явлений, то  необходимо строго соблюдать скорость введения, рекомендуемую в разделе " Способ применения и дозировка". Пациент в течение  всей инфузии  должен находится под врачебным контролем с целью наблюдения за возможным появлением симптомов побочного  действия.
   У пациентов, которым вводят иммуноглобулин  в первый раз, незначительные  побочные явления наблюдаются в общем чаще, чем у пациентов, получающих регулярные инфузии. Поэтому пациент должен  находится под тщательным врачебным контролем после первой инфузии в течение 1 часа, а   после следующей инфузий по крайней мере 20 минут после  окончания введения препарата.
   Пациенты пожилого возраста, страдающие избыточным весом, диабетом и пациенты с ограниченной функцией почек : см. раздел «Передозировка»

Управление автомобилем и механизмами: Нет никаких указаний на то, то иммуноглобулины могут влиять на способность управлять автомобилем или обслуживать механизмы.

Лекарственное взаимодействие

Живые вирусные вакцины:  введение иммуноглобулинов может отрицательно влиять минимум 6 недель и до 3-х месяцев  на действие живых вакцин против таких  вирусных заболеваний,  как корь, краснуха, эпидемический паротит и ветряная оспа. После введения больших доз иммуноглобулина его влияние может длиться в отдельных случаях до одного года. 

Лабораторные исследования: после введения иммуноглобулина возможно временное повышение титра различных пассивно введенных антител, что может привести к ложным положительным данным анализа при серологическом исследовании, таким как тест Кумбса, ЦМВ-серология и т.п.

Указание: Интраглобин можно смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида. Другие препараты добавлять в раствор Интраглобина нельзя, так как изменение концентрации электролита или значения рН может вызвать денатурацию или осаждение белка.

Способ применения и дозировка

   Дозировка  и режим дозирования зависят от цели применения.
   При заместительной терапии дозировка должна быть подобрана индивидуально в зависимости от имеющихся  фармакокинетических параметров.

Для ориентировки могут служить следующие рекомендации по дозировке:

Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах :
   2-8 мл (0,1- 0,4 г)/ кг массы тела с интервалом в 1 месяц с целью повышения патологически пониженного уровня IgG до нормальных значений.
   При отсутствии достижения  достаточного уровня IgG или чрезмерно быстром снижении показателя возможно увеличение дозы до 16 мл (0,8 г)/ кг массы тела или сокращение интервалов между введениями.

Заместительная терапия при вторичных иммунодефицитах (включая детей со СПИДом):
   2-8 мл (0,1- 0,4 г)/ кг массы тела с интервалом в 1 месяц с целью повышения патологически пониженного уровня IgG до нормальных значений.
   При отсутствии достижения  достаточного уровня IgG или чрезмерно быстром снижении показателя возможно увеличение дозы до 16 мл (0,8 г)/ кг массы тела или сокращение интервалов между введениями.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура:
   при терапии острых эпизодов вначале препарат назначают в дозе 16 - 20 мл (0,8 - 1 г) / кг массы тела и в случае необходимости повторяют на второй или третий день или назначают  8 мл (0,4 г)/ кг массы тела в день  в течение 2 - 5 дней подряд. При необходимости терапию можно повторить.

Аллогенная трансплантация костного мозга:
   Терапию иммуноглобулинами можно проводить как часть мероприятий по кондиционированию и после трансплантации. Дозировку подбирают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мл (0,5 г)/ кг массы тела в неделю.

Синдром Кавасаки:
   32-40 мл (1,6-2 г)/ кг массы тела , в несколько приемов   на протяжении 2 - 5 дней или 40 мл (2 г)/ кг массы тела в разовой дозе , как дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой.

Способ введения

   Перед введением Интраглобин нужно визуально проверить,  не содержит ли  раствор  взвешенных частиц и не окрашен ли он.  Непрозрачный или содержащий осадок раствор применять запрещается.
   Перед введением препарат надо подогреть до комнатной температуры или температуры тела.
   Интраглобин предназначен для внутривенной инфузии или инъекции.
   Начальная скорость инфузии должна составлять 30 капель (1,65 мл) в минуту, через 10 мин скорость можно постепенно увеличить максимум до 40 капель (2,2 мл) в минуту и при хорошей переносимости препарата сохранять ее до конца введения.

Передозировка

   Передозировка возможна у пациентов с избыточным весом, пациентов пожилого  возраста, а также лиц с ограниченной функцией почек ( включая больных диабетом с риском отказа почек). Особенно у пациентов пожилого возраста, а также пациентов с ограниченной функцией почек передозировка может привести к гиперволемии и гипервязкости крови. У пациентов с признаками церебральной или сердечной ишемии увеличения вязкости крови вследствие  введения иммуноглобулинов может привести к осложнениям. У этих групп пациентов ежедневная дозировка не должна превышать 8 мл (0,4 г)/ кг массы тела. После введения иммуноглобулина содержание креатинина (индикатор функционирования почек) необходимо контролировать ежедневно в течение 3-х дней.

Побочное действие

   Возможны такие побочные действия как озноб, головная боль, повышение температуры, тошнота, рвота, аллергические реакции, ломота в суставах и легкая боль в спине.
   В единичных случаях,  прежде всего при высокой дозировке внутривенных иммуноглобулинов,  описаны случаи появления признаков асептического менингита, таких как сильная головная боль, тошнота,  рвота, температура,  ригидность затылка, светочувствительность и нарушение сознания). Данные симптомы могут появляться в течение от нескольких часов и  до  нескольких дней после инфузии и бесследно исчезают после окончания терапии.  У пациентов с известной склонностью к  мигрени следует соблюдать особую осторожность.
   В единичных случаях, прежде всего у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, может иметь место дальнейшее усугубление почечной недостаточности с повышением сывороточного креатинина, вплоть до анурии. Появление этих симптомов иногда наблюдается при введении больших объемов иммуноглобулинов; они бесследно исчезают после прекращения терапии.
   В редких случаях в результате введения иммуноглобулина возможно понижение кровяного давления и в единичных случаях - анафилактический шок, даже если пациент при предыдущем введении препарата не проявлял чрезмерной чувствительности.
   Пациент должен информировать врача о всех проявлениях побочного действия.
   При применении лекарственных препаратов из крови или плазмы человека вследствие передачи возбудителей инфекционных заболеваний заражение последними нельзя полностью исключить. Это касается также возбудителей до сих пор неизвестной природы. Чтобы снизить риск передачи  возбудителей болезней,  по строгим критериям проводится   отбор доноров, тестируется и отбирается донорская плазма и контролируется пул плазмы.
   В производственный процесс включены стадии для удаления и/или инактивации возбудителей (см. «Дополнительная информация»).
   В случае появления реакций непереносимости на препарат необходимо либо уменьшить скорость введения, либо прервать его до исчезновения симптомов.
   Если после прекращения вливания наблюдаются тяжелые побочные явления, то необходимо начать соответствующее лечение.
   В случае анафилактических реакций или шока необходимо проводить лечение в соответствии с правилами терапии шока.

Общие указания

Хранение

   Интраглобин следует хранить при температуре от  2 до  8°C в защищенном от света месте. Препарат нельзя замораживать!
   После истечения указанного на упаковочной коробке и на этикетке срока годности лекарственный препарат использовать нельзя.
   Содержимое вскрытых ампул или флаконов следует сразу же использовать. Из-за риска бактериального загрязнения  неиспользованный раствор надо выбросить.
   Срок годности препарата 2 года.

Дополнительная информация

Для изготовления Интраглобина  используется исключительно плазма здоровых доноров, в которой не были обнаружены  антитела к ВИЧ тип 1 и 2  (HIV), к вирусу гепатита С ( HCV), поверхностный антиген вируса гепатита В (HbsAg),  а также уровень фермента печени (трансаминазы) не превышает нормальное граничное значение.
Дополнительно к индивидуальному тестированию плазмы отдельных доноров на названные инфекционные маркеры контролю подвергается пул плазмы, перерабатываемый на Интраглобин. При этом вновь осуществляется тестирование на HIV- и HCV-антитела, а также на HbsAg, и пул плазмы идет в производство только при отрицательных результатах.
Интраглобин изготавливают фракционированием этанолом на холоду. Для инактивации и удаления возможных вирусов-контаминантов проводят обработку b-пропиолактоном, а также ультра- и  нанофильтрацию.
Препарат зарегистрирован в России  11.04.2000  регистрационное удостоверение П  № 011844/01-2000
Синдром инфекции амниона и его влияние на центральную нервную систему плода.
Перспектива предотвращения церебральных повреждений у плода оптимизацией антибактериальной терапии с помощью пентаглобна при вызванных инфекциями преждевременных родах.
Внутриутробные бактериальные инфекции во время беременности (синдром инфекции амниона) обычно лечат с помощью высокодозированного приема антибиотиков. В большинстве случаев возникает необходимость в вызывании преждевременных родов.
У рожденных таким образом недоношенных детей часто наблюдаются повреждения мозга и нарушения  развития. В качестве главной причины этих изменений рассматривают гиперострые воспалительные реакции, вызванные бактериальными инфекциями.
Дугган и др. исследовали связь церебральных повреждений  с внутриутробной экспозицией антигена и воспалением у 50 детей, рожденных в период с 23 по 29 неделю беременности. (1)
Обнаруженные при этом высокие концентрации цитокинов  (TNF-α) и интерлейкинов  (IL-1, IL-6, IL-10) а также CD45RO-положительных Т-лейкоцитов в крови из пуповины коррелировали с церебральными повреждениями, установленными затем с помощью магнитно-резонасного метода (МРТ) вскоре после рождения.
У 18 из 50 обследованных детей (36%) уже на второй день  после рождения были обнаружены церебральные нарушения с помощью (МРТ). Обнаруженные церебральные аномалии коррелировали со значительно повышенным уровнем IL-1, IL-6, IL-10, TNF-α, ростом CRP, а также с повышенным количеством CD45RO-положительных Т-клеток.
Авторы пришли к заключению, что дети, которые давали внутриутробно иммунный ответ, подвержены большей опасности  церебральных повреждений.
Эта публикация предлагает новый, интересный метод по возможному оптимизированию терапии с помощью пентаглобина.
За использование пентаглобина говорят следующие аспекты:

1. Пентаглобин показан для терапии бактериальных инфекций  одновременно с антибиотиками
2. Пентаглобин обладает широким антибактериальным спектром действия, охватывающим как грамотрицательные так и грамположительные возбудители.
3. Пентаглобин оказывает антитоксическое действие, что, возможно, играет особую роль, так как при использовании антибиотиков высвобождается большое количество токсинов
4.  Пентаглобин оказывает иммуномодулирующее действие в отношении цитокинов. Он подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов и способствуют образованию противовоспалительных цитокинов. (2)

Уже в 1992 году Хеккель и др. опубликовали первые данные, показывающие что пентаглобин может оказывать положительный эффект на  опасность возникновения внутриутробных инфекций  у беременных с преждевременным разрывом плодного пузыря. (3)
В рамках рандомизированного клинического исследования беременные получали в течении 24-48 часов после преждевременного разрыва плодного пузыря 20 г пентаглобина, а затем 10 г пентаглобина еженедельно.
Результаты показали положительное действие пентаглобина. Гистопаталогические исследования плаценты, пуповины и плодной оболочки дали значительно более низкие стадии и степень хориоамнионита , ни у одной из пациенток не наблюдалось послеродовой лихорадки. В отношении продолжительности беременности достоверных различий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.
Малое количество наблюдаемых случаев в этом  исследовании не позволяют сделать однозначных выводов и рекомендаций по дозировке.
Было бы целесообразно придерживаться следующей тактики:
При появлении показаний для антибактериальной терапии следует дополнительно ввести 5 мл пентаглобина на кг массы тела. Повторение этой дозы в следующие два дня следует обсуждать в каждом случае отдельно.
В качестве контроля терапии  может служить послеродовое измерение  уровня цитокинов и CRP в крови из пуповины.

Литература

1. P.J. Duggan et al.: Intrauterine T-cell activation and increased proinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with cerebral lesions Lancet (2001) 358: 1699-1700
2. J. Andersen et al.: Intravenous immune globulin affects cytokine production in T lymphocytes and monocytes/macrofages. Clin Exp Immunol (1996) 104: 10-20
3. M. Höckel et al.: The effect of antenatal intravenous immuneglobulin on ascending intrauterine infection after preterm premature rupture of the  membranes: a pilot study J. Perinat. Med. (1992) 20: 101-110

ПЕНТАГЛОБИН

Действующее начало: иммуноглобулин человека  для внутривенного введения.

Состав препарата :

1 мл раствора содержит

активно действующие компоненты:

• белки плазмы человека - 50мг
  из них   иммуноглобулин - 95%
• иммуноглобулин М (IgМ) - 6мг
• иммуноглобулин А (IgА) - 6мг
• иммуноглобулин G (IgG) - 38мг

другие компоненты:

• моногидрат глюкозы (27,5 мг)
• ионы натрия (78 мкмоль)
• хлорид-ионы  (78 мкмоль)
• вода для инъекций

Пентаглобин  представляет собой   бесцветный или  светло-желтый, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

 Форма выпуска и дозировка

Раствор для внутривенного введения:

• Ампула с содержимым 10мл 
• Ампула с содержимым 20мл
• Флакон для вливаний 50мл
• Флакон для вливаний 100мл

Фармацевтическая группа

Иммуноглобулин человека

Наименование и адрес  фирмы-производителя

БИОТЕСТ ФАРМА ГмбХ, Ландштайнерштрассе 5 Д-63303 Драйайх, П.О.Бокс 40 11 08   Д-63276 Драйайх, Федеративная Республика Германия.
BIOTEST PHARMA GmbH, Landsteinerstrasse 5 D-63303 Dreieich, P.O. Box 40 11 08    D-63276 Dreieich, Federal Republic of Germany.

Показания

Терапия бактериальных инфекций  при  одновременном  использовании антибиотиков.

Заместительная терапия у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым вторичным синдромом недостаточности антител (пациенты  с  иммунной недостаточностью или подавленной иммунной защитой).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к  иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях  дефицита в крови иммуноглобулина класса А ( IgA) и наличия антител против IgA.

Беременность и лактация: отсутствие риска применения данного препарата  во время беременности не  исследовалась в контролируемых клинических исследованиях, поэтому в период беременности и лактации его следует использовать с осторожностью, хотя длительный опыт медицинского применения иммуноглобулинов не позволяет  ожидать никакого вредного влияния на течение беременности, а также на плод и новорожденного. Введенные иммуноглобулины выделяются с материнским молоком и могут способствовать передаче защитных антител новорожденным.

Меры предосторожности при применении

Определенные тяжелые побочные явления могут зависеть от скорости введения, поэтому  необходимо строго соблюдать скорость введения, рекомендуемую в разделе "Способ применения и дозировка". Пациент в течение  всей инфузии и по крайней мере 20 минут после ее окончания должен находится под врачебным контролем с целью наблюдения за возможным появлением симптомов побочного  действия.

Управление автомобилем и механизмами: нет никаких указаний на то, то иммуноглобулины могут влиять на способность управлять автомобилем или обслуживать механизмы.

Лекарственное взаимодействие

   Пентаглобин нельзя применять одновременно с глюконатом кальция, так как имеются подозрения, что у грудных детей одновременное применение может вызвать нежелательные явления.

Живые вирусные вакцины:  введение иммуноглобулинов может отрицательно влиять минимум 6 недель и до 3-х месяцев  на действие живых вакцин против таких  вирусных заболеваний,  как корь, краснуха, эпидемический паротит и ветряная оспа.

Лабораторные исследования: после введения иммуноглобулина возможно временное повышение титра различных пассивно введенных антител, что может привести к ложным положительным данным анализа при серологическом исследовании.

Способ применения и дозировка

Дозировка зависит от иммунного статуса пациента и тяжести заболевания. Для ориентировки могут служить следующие рекомендации по дозировке:

• Для новорожденных и грудных детей: ежедневно 5 мг/кг массы тела в течение 3-х дней подряд.  Необходимость повторного курса  зависит от клинического течения болезни.
• Для детей и взрослых:
  а) терапия тяжелых бактериальных инфекций: ежедневно 5 мл/кг массы тела в течение 3-х дней подряд. Необходимость повторного курса зависит  от  клинического  течения болезни.
  б) заместительная  терапия у пациентов с иммунодефицитом и вторичным синдромом недостаточности антител : 3 -5 мл/кг массы тела. В случае необходимости повторный курс после недельного перерыва.

Способ введения

   Перед введением Пентаглобин нужно визуально проверить,  не содержит ли  раствор  взвешенных частиц и не окрашен ли он.  Непрозрачный или содержащий осадок раствор применять запрещается. Легкая опалесценция является свойством Пентаглобина.
   Содержимое вскрытых ампул или флаконов следует сразу же использовать. Из-за риска бактериального загрязнения  неиспользованный раствор надо выбросить.
   Перед введением препарат надо подогреть до комнатной температуры или температуры тела.

Пентаглобин следует вводить внутривенно со следующей скоростью:

• новорожденным  и грудным детям - 1,7 мл/кг массы тела/час с помощью перфузора; 
• детям и взрослым - 0,4 мл/кг массы тела/час,
• альтернативно: первые 100 мл - 0,4 мл/кг массы тела/час,
• после этого непрерывно - 0,2 мл/кг массы тела/час
• до достижения - 15,0 мл/кг массы тела в течение 72 часов.

Примеры

   Вышеуказанную скорость введения надо особо строго соблюдать у пациентов с гипоагаммаглобулинемией или агаммаглобулинемией (полный или частичный дефицит иммуноглобулинов), получающих иммуноглобулины в первый раз.
   Пациенты должны находиться под наблюдением минимум 20 минут  после окнчания вливания.
   Пентаглобин можно смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида. Другие препараты добавлять в раствор Пентаглобина нельзя, так как изменение концентрации электролита или значения рН может вызвать денатурацию или осаждение белка.

Побочное действие

   Возможны такие побочные действия как озноб, головная боль, повышение температуры, тошнота, рвота, аллергические реакции, ломота в суставах и легкая боль в спине.
   В единичных случаях,  прежде всего при высокой дозировке внутривенных иммуноглобулинов,  описаны случаи появления признаков асептического менингита, таких как сильная головная боль, тошнота,  рвота, температура,  ригидность затылка, светочувствительность и нарушение сознания). Данные симптомы могут появляться в течение от нескольких часов и вплоть до  нескольких дней после инфузии и бесследно исчезают после окончания терапии.  У пациентов с известной склонностью к  мигрени следует соблюдать особую осторожность.
   В единичных случаях, прежде всего у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, может иметь место дальнейшее усугубление почечной недостаточности с повышением сывороточного креатинина, вплоть до анурии. Появление этих симптомов иногда наблюдается при введении больших объемов иммуноглобулинов; они бесследно исчезают после прекращения терапии.
   В редких случаях в результате введения иммуноглобулина возможно понижение кровяного давления и в единичных случаях - анафилактический шок, даже если пациент при предыдущем введении препарата не проявлял чрезмерной чувствительности.
   Пациент должен информировать врача о всех проявлениях побочного действия.
   При применении лекарственных препаратов из крови или плазмы человека вследствие передачи возбудителей инфекционных заболеваний заражение последними нельзя полностью исключить. Это касается также возбудителей до сих пор неизвестной природы. Чтобы снизить риск передачи  возбудителей болезней,  по строгим критериям проводится   отбор доноров, тестируется и отбирается донорская плазма и контролируется пул плазмы.
   В производственный процесс включены стадии для удаления и/или инактивации возбудителей (см. «Дополнительная информация»).
   В случае появления реакций непереносимости на препарат необходимо либо уменьшить скорость введения, либо прервать его до исчезновения симптомов.
   Если после прекращения вливания наблюдаются тяжелые побочные явления, то необходимо начать соответствующее лечение.
   В случае анафилактических реакций или шока необходимо проводить лечение в соответствии с правилами терапии шока.

Общие указания

Хранение

После истечения указанного на упаковочной коробке и на этикетке срока годности лекарственный препарат использовать нельзя.
Пентаглобин следует хранить при температуре от  2 до  8°C в защищенном от света месте. Препарат нельзя замораживать!
Срок годности препарата 2 года.
Для изготовления Пентаглобина  используется исключительно плазма здоровых доноров, в которой не были обнаружены  антитела к ВИЧ тип 1 и 2  (HIV), к вирусу гепатита С ( HCV), поверхностный антиген вируса гепатита В (HbsAg),  а также уровень фермента печени (трансаминазы) не превышает нормальное граничное значение.
Дополнительно к индивидуальному тестированию плазмы отдельных доноров на названные инфекционные маркеры контролю подвергается пул плазмы, перерабатываемый на Пентаглобин. При этом вновь осуществляется тестирование на HIV- и HCV-антитела, а также на HbsAg, и пул плазмы идет в производство только при отрицательных результатах.
Пентаглобин изготавливают фракционированием этанолом на холоду. Для инактивации и удаления возможных вирусов-контаминантов проводят обработку b-пропиолактоном, ультра- и нанофильтрацию.
Препарат зарегистрирован в России  11.04.2000  регистрационное удостоверение П № 011843/01-2000.