Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ): классификация и варианты течения. Л.Н. Гусева, Л.А. Рогова, Н.Ю. Егорова, Т.Б. Балашова.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (ЦМВИ): КЛАССИФИКАЦИЯ И ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ

Л. Н. Гусева, л. А. Рогова, Н. Ю. Егорова, Т. Б. Балашова

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МДКБ № 1, МОСКВА

Представлена классификация клинических форм цитомегаловирусной инфекции, результаты собственных наблюдений за 118 больными с различными вариантами течения заболевания. Приведены примеры формулировки клинических диаг­нозов. Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, дети, классификация, клинические формы.

   Цитомегаловирус (ЦМВ) - один из представителей герпетических вирусов (Humanum Herpes virus - 5) является возбудителем заболеваний, характеризующихся полиморфной симптоматикой и вариабильностью течения. ЦМВ-заболевания встречаются повсеместно и в любом возрасте. В разных странах уровень серопозитивных лиц к ЦМВИ колеблется в пределах 25-95%. Это зависит от условий и образа жизни населения. В нашей стране инфицированность ЦМВ очень высокая. Согласно Международной классификации болезней (МКБ 10) выделяются: врожденная цитомегалови-русная инфекция и приобретенные формы, проявляющиеся как пневмония, гепатит, панкреатит, инфекционный мононуклеоз, хориоретинит, тромбоцитопения и другие.
   В настоящее время известно 3 штамма ЦМВ. Вирус развивается в культуре человеческих фибробластов. Обладает цитопатическим действием, трансформирует образование гигантских клеток, геном вируса содержит ДНК.
   Источником инфекции является больной человек или вирусоноситель. Заражение происходит воздушно-капельным, контактным, пищевым, парентеральным, траспланцентарным путем.
   Вирус можно обнаружить в слюне, моче, крови, фекалиях, грудном молоке и других секретах. Дети инфицируются в семье от матери и других родственников, в коллективе от сверстников и персонала - больных субклинической или манифестной формой ЦМВИ. Цитомегаловирусную инфекцию часто обозначают как «болезнь поцелуев» т. к. наиболее тяжело болеют подростки и молодые люди, заразившиеся при сексуальных контактах.
   Заражение происходит также при гемотрансфузиях и трансплантации органов. Источником внутриутробного инфицирования оказывается мать, больная острой формой ЦМВИ или латентной хронической в период ее реактивации. В таких случаях передача осуществляется непосредственно через поврежденную плаценту или при прохождении родовых путей при повреждении кожных покровов плода [1].
   Цитомегаловирус тропен к секреторному эпителию слюнных желез, куда он попадает гематогенно в результате вирусемии. Инфицированные вирусом клетки видоизменяются, приобретая характерный патоморфологический вид - гигантские клетки с включениями, представляющими собой скопления возбудителя. Репликация вируса происходит в лейкоцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Процесс репликации заканчивается формированием дочерних вирусных частиц, которые после выхода из клетки взаимодействуют с рецепторами соседних клеток и, внедряясь в последние, поражают их.
   В латентной форме возможна пожизненная персистенция вируса. Реактивация инфекции происходит при иммуносупрессии. Вторичная ЦМВИ сопровождается развитием различных клинических проявлений: лихорадкой, мононуклеозоподобным синдромом, сиалоаденитом и др. При тяжелом иммунодефиците (лечение цитостатиками, инфицирование ВИЧ и др.) развивается генерализованная инфекция, сопровождающаяся поражением различных органов: легких, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, головного мозга.
   Во время беременности возможна анте- и интрана-тальная передача инфекции, причем при первичном инфицировании у беременной женщины риск инфици-рования плода CMV составляет 30-50%. Реактивация латентной цитомегалии в период беременности приводит к внутриутробному инфицированию только в 0,2- 2,0% случаев.
   Основными морфологическими признаками ЦМВИ являются гигантские клетки цитомегалы и мононуклеарные (узелковые) инфильтраты. Цитомегалы можно обнаружить в эпителиальной ткани, мышечной и нервной. Чаще их можно увидеть в эпителии почечных канальцев, желчных протоках, выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, ткани легких, клетках глии, нейронах, эпителии эпиндимы желудочков.
   Проводившиеся ранее специальные клинико-морфологические сопоставления показали, что при ЦМВ - инфекции с любым ведущим клиническим синдромом соответствующие морфологические изменения всегда обнаруживаются в нескольких органах. При этом чаще всего именно в органе, поражение которого доминирует в клинике, выявляются лишь неспецифические маркерные изменения в виде мононуклеарных и узелковых инфильтратов. В то же время высокоспецифичные маркерные цитомегалические клетки с множественными цитоплазматическими включениями обнаруживаются в органах, поражение которых клинически не проявлялось. При закончившемся процессе изменения в органах характеризуются развитием интерстициального или кистозного фиброза, а также множественными кальцификатами.
   По своей сути, цитомегаловирусная инфекция относится к оппортунистическим инфекциям, особенностью которых является обязательное состояние иммунодефицита.
   При первичном инфицировании специфические антитела (анти-CMV IgM) появляются в течение месяца, достигают максимума к 2-3 месяцам от начала болезни, затем исчезают, уступая место IgG антителам. В некоторых случаях сероконверсия происходит значительно раньше. При реактивации процесса анти-CMV-IgM появляются вновь и циркулируют наряду с IgG антителами. Сохранение антител IgM или нарастание анти-CMV IgG свидетельствуют в пользу активной ЦМВ инфекции.
   Обнаружение специфических анти-CMV IgG у новорожденного и у ребенка в возрасте до 1 года позволяет думать о трансплацентарной передаче этих анти-тел от инфицированной матери.
   Внутриутробную ЦМВ-инфекцию подтверждают анти-CMV IgM, обнаруженные сразу после рождения ребенка. Обнаружение этих антител в более поздние сроки (спустя 1 месяц и позже) не позволяет дифференцировать врожденную и приобретенную инфекцию. Для уточнения характера инфекционного процесса необходимы вирусологические исследования по выявлению вируса или его антигенов (изоляция вируса в клеточной культуре, определение ДНК вируса в ПЦР, определение антигенов вируса методом моноклональных антител, цитоскопический анализ).
   Диагностика внутриутробной инфекции требует одновременного обследования матери и ребенка.
   Инкубационный период точно не установлен. По-видимому, он колеблется от 2-х недель до 2-3 месяцев.
   Различают врожденную и приобретенную формы.
   У подавляющего большинства детей (80 - 90%) ЦМВИ протекает бессимптомно, что существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания.
   Врожденная цитомегалия может протекать как генерализованная форма с поражением различных органов и систем. Характер поражения зависит от сроков инфицирования.
   Различают бласто- и эмбриопатии, ранние фетопатии, возникающие при инфицировании на ранних сроках гестации (1-И триместр) - с первой недели до 6 месяцев, характеризующиеся формированием системной патологии, пороками развития или прерыванием беременности.
Для поздних фетопатии (инфицирование беременной в последнем триместре) характерно развитие манифестной воспалительной реакции с поражением различных органов и систем - гепатита, энцефалита, пневмонии, хориоретинита, тромбоцитопенической пурпуры и др. [1, 2].
Выраженные клинические проявления заболевания у ребенка возникают, как правило, при первичном заражении беременной CMV.
При реактивации ЦМВИ у беременной чаще наблюдаются бессимптомные формы заболевания ребенка. Однако у такого ребенка в отдаленные сроки могут возникать различные изменения состояния здоровья: задержка психомоторного развития, нарушения слуха, строения зубов и др.
   Учитывая длительность инкубационного периода ЦМВИ при инфицировании ребенка, в пренатальном периоде и в родах, клинические признаки ЦМВИ мо-гут появиться лишь на 2-3 неделе жизни, что затрудняет дифференциальный диагноз внутриутробной и приобретенной цитомегалии и делает эту форму кли-нически неотличимой от приобретенной инфекции. Постнатально приобретенная ЦМВИ у детей первого года жизни чаще протекает малосимптомно, по типу респираторного заболевания или с длительным суб-фебрилитетом в виде мононуклеозоподобного синдрома. В настоящее время доказано, что приобретенная ЦМВИ не сопровождается нарушениями со стороны ЦНС. У детей более старшего возраста ЦМВИ часто протекает с длительной лихорадкой, лимфоаденолотией, гепато- и спленомегалией и различными высыпаниями.
   Заболевание может протекать с изолированным поражением слюнных желез или с поражением висцеральных органов.
   Процесс относительно редко принимает генерализованный характер. Больные жалуются на слабость, недомогание, повышенную утомляемость. Возможны головные боли, анорексия, боли в животе.
   Слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, отечна. Небные миндалины увеличены, возможно присоединение ангины.
   В некоторых случаях в клинической картине доминируют симптомы поражения органов дыхания: одышка, цианоз, упорный коклюшеподобный кашель, в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. Возникшая интерстициальная пневмония характеризуется затяжным течением, что часто обусловлено присоединением микоплазменной инфекции. Возможно развитие бронхообструктивного синдрома.
   Приобретенная цитомегалия может проявляться картиной гепатита с желтухой или в безжелтушной форме, сопровождаться повышением уровня конъюгировонного билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы. Возможны также проявления гастроэнтерита [3, 4].
   Течение болезни часто бывает длительным. Ежедневные подъемы температуры от субфебрильных до фебрильных цифр, сопровождающиеся ознобом, повышен-ным потоотделением, могут сохраняться от нескольких недель до нескольких месяцев. Лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром, характерные изменения в периферической крови (лейкоцитоз, лимфоцитоз, вирусные включения в лейкоцитах)  в течение года и более могут свидетельствовать о наличии ЦМВИ.
   На основании этих данных можно говорить о затяжном и хроническом характере процесса.
   Несмотря на накопленный опыт по изучению ЦМВИ, до настоящего времени не существует общепринятой классификации клинических форм заболевания.
   Наиболее часто в практике используется классификация, предложенная А. П. Казанцевым и Н. И. Поповой (1980) [5]. Авторы выделяют врожденную и приоб-ретенную ЦМВИ, характеризуя врожденную как острую или хроническую, а приобретенную как латентную, генерализованную и острую формы. Очевидно, что эта классификация не отражает многообразия клинических форм и особенностей течения цитомегаловирусной инфекции.
   В предлагаемой нами классификации (таблица 1) мы попытались отразить особенности инфекционного процесса при ЦМВИ, поэтому включили в нее данные о характере инфицирования ребенка, путях передачи вируса, современных способах диагностики, ведущих клинических синдромах, особенностях течения заболевания и его исходах.
   При работе над классификацией цитомегаловирусных заболеваний был проведен анализ 118 историй болезни наблюдавшихся нами больных цитомегалией в возрасте от 4 дней до 14 лет.
   Диагноз ЦМВИ подтверждали на основании обнаружения в мазках из осадков мочи и слюны цитомегаловирусных включений, выявления в сыворотке крови детей и их матерей методом ИфА специфических антител, обнаружением антигена CMV в лейкоцитах крови методом моноклинальных антител и ДНК CMV в крови больного методом ПЦР. У больных в возрасте до года исключали врожденную краснуху, а при необходимости и токсоплазмоз.
   Врожденная ЦМВИ диагностирована у 33 больных, приобретенная - у 53, неуточненный характер инфицирования - у 32.
   При врожденной ЦМВИ антенатальное заражение имело место в 29 случаях, интранатальное у - 3 больных.

Таблица 1: Классификация клинических форм цитомегаловирусной инфекции у детей:

   Заболевание у большинства детей (22 из 33 больных)   проявлялось   сразу   после   рождения.   При   этом первыми признаками болезни были: интоксикация, лихорадка, низкая оценка по шкале Апгар, низкая масса тела, судороги, геморрагический синдром, гепато-и спленомегалия, анемия.
   В периоде новорожденности клинические проявления ЦМВИ отличались большим полиморфизмом. Почти у всех детей (27 из 33) была выражена нев-рологическая симптоматика в виде нарушения мозгового кровообращения, нарушений мышечного тонуса. У 10 детей диагностирован врожденный гепатит с желтухой, увеличением печени, повышением активности трансаминаз, у 9 отмечались явления гастроэнтерита. Синдром дыхательных расстройств выявлялся у 8 больных.
   В последующем у 18 больных сформировалась тяжелая неврологическая патология (гидроцефальный синдром, грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, микроцефалия).
   Изменения со стороны органов дыхания у 8 больных проходили по типу интерстициальной пневмонии и часто сопровождались бронхообструктивным синдромом.
   Необходимо указать на частоту врожденных пороков развития головного мозга, печени, почек у этих детей, что явилось доказательством генерализованной внутриутробной CMV инфекции.
   У 2 больных, инфицированных в родах была инаппарантная форма.
   Приобретенная форма ЦМВИ у подавляющего большинства больных (39 из 53) проявлялась синдромом мононуклеоза. У 7 - была лихорадка, сопровождавшаяся лимфаденопатией, у 4 - пневмония с длительной бронхообструкцией, у 3 - выявлялся сиалоаденит.
   Среди 118 наблюдавшихся нами больных было 32 ребенка раннего возраста (от 8 месяцев до 3-х лет), у которых отмечались клинические проявления и пороки развития характерные для врожденной ЦМВИ (гидроцефалия, микроцефалия, нарушения со стороны ЧМН (25 больных), гепатит (12 больных), изменения со стороны органов дыхания (11 больных), хориоретинит (2 больных)). Однако, в связи с тем, что в периоде новорожденности дети не были обследованы, а обнаружение маркеров CMV произошло в возрасте от 8 месяцев до 3-х лет, мы вынуждены были у этих больных констатировать неуточненный характер инфи-цирования.
   Катамнестические наблюдения за 32 больными позволили оценить характер процесса по течению и исходам. При приобретенной ЦМВИ течение заболевания было острым либо затяжным и заканчивалось выздоровлением. Врожденная ЦМВИ нередко принимала хроническое течение, четверо больных с генерализо-ванной формой умерло от присоединившейся пневмонии, один - от осложненного цирроза печени с явлениями печеночной недостаточности.
   Приводим примеры формулировки клинических диагнозов. В соответствии с классификацией диагнозы могут звучать следующим образом: Цитомегаловирус-ная инфекция, внутриутробная (антенатальная), генерализованная: энцефалит, гепатит, тромбоцитопеническая пурпура, хроническое течение. Цитомеголовирусная инфекция, приобретенная (постнатальная), мононуклеоз, затяжное течение с выздоровлением.
   Цитомегаловирусная инфекция, приобретенная, интерстициальная пневмония, бронхообструктивный синдром, острое течение с выздоровлением.

Лечение

   Решающее значение в лечении ЦМВИ имеет этиотропная терапия, которая включает противовирусные преперапы: ганцикловир, ацикловир, фоскарнет, а также специфический противоцитомегаловирусный иммуноглобулин Цитотект (Citotect).
   Тактика лечения зависит от формы и тяжести болезни. При инаппарантных формах активная противовирусная терапия обычно не проводится. Больным с тяжелыми и генерализованными формами ЦМВИ проводится комплексное лечение.
   Ганцикловир применяют в виде внутривенных инфузий по 5 мг/кг массы тела в сутки, в 2 - 3 приема, курсом в течение 2-3 недель.
   Ацикловир вводится внутривенно капельно медленно в дозе 5-10 мг/кг массы тела каждые 8 часов, курс 5-10 дней.
   фоскарнет назначается внутривенно в дозе 60 мг/кг массы тела 3 раза в сутки с медленным введением, продолжительность инфузий не менее 2 часов, курсом в течение 10 - 14 дней.
   Назначение противовирусных препаратов целесообразно сочетать с введением специфического иммуноглобулина - Citotect в дозе 2 мл/кг массы тела в сутки, внутривенно капельно, через 2 дня, курсом из 5-10 вливаний.
   Очевидно, что эффективное лечение может быть обеспечено комплексной терапией - этиотропной и патогенетической.
   В качестве патогенетических средств назначаются препараты интерферона: лейкинферон, роферон А, виферон в дозе по 500 тысяч МЕ три раза в неделю, в течение 4 недель; индукторы интерферона: неовир, циклоферон в возрастных дозировках курсами до двух недель.
   Лечение иммуномодулирующими препаратами должно проводиться под контролем показателей иммунологического статуса.
   В качестве заместительной терапии возможно назначение нормального человеческого иммуноглобулина по 1,5-3 мл внутримышечно 1 раз в 2 - 3 дня курсом 3-5 инъекций.
   Проблема лечения ЦМВИ, для которой характерна длительная персистенция вируса в настоящее время остается окончательно не решенной и требует даль-нейшей разработки.
   Профилактика ЦМВИ должна включать в себя индивидуальную защиту от возможного инфицирования, которая предполагает соблюдение правил личной гигиены.
   В программу профилактики ЦМВИ необходимо включить задачи по разработке эффективной вакцины для всеобщей иммунизации населения.

Литература:

1. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. Н. Н. Володин и др. //Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. - Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ Рф, 2001. - С. 94.
2. Фарбер Н. А. Цитомегаловирусная инфекция в клинической медицине // Тер. Архив. - 1989. - N«1. - С. 6 - 11.
3. В. ф. Учайкин.  Руководство по инфекционным болезням у детей. - М.: Медицина ГЭОТАР, 1998. - С. 252-257.
4. Гранитов В. М.     Герпесвирусные     инфекции.     -     НГМА, 2001. - С. 80.
5. Казанцев А. П., Попова Н. И. Внутриутробные инфекционные заболевания у детей и их профилактика. - Л.: Медицина, 1980. - С. 250.